2020年12月10日，香港大学医学系Shu-Leong Ho团队在《Autophagy》（2019 IF：9.770）发表题为“Aberrant mitochondrial morphology and function associated with impaired mitophagy and DNM1L-MAPK/ERK signaling are found in aged mutant Parkinsonian LRRK2R1441G mice”的研究论文。该研究旨在检测LRRK2R1441G敲除的突变小鼠模型中线粒体形态和功能的异常，并确定这些特征是否与线粒体自噬受损及其调控途径有关。研究发现在突变的LRRK2 MEFs和小鼠大脑中发现了线粒体形态异常和与线粒体自噬和DNM1L-MAPK/ERK信号通路受损相关的功能障碍。
DOI：10.1080/15548627.2020.1850008
图片来源：Autophagy官网
线粒体是提供能量供应、调节钙稳态和细胞凋亡的关键细胞器，在需要能量的神经元中大量存在。线粒体功能障碍是散发性和家族性帕金森病的主要病理特征。与其他神经元细胞类型相比，黑质纹状体多巴胺神经元由于其独特的自主起搏器活动特征、突触囊泡循环所需的大量能量以及其在黑质纹状体网络中巨大复杂的轴突港等原因，特别易受能量缺乏的影响。因此，维持健康的线粒体能量供应对这些脑细胞的生存和功能至关重要。为了使线粒体维持其功能，它们需要不断的周转来维持质量控制，这涉及到线粒体的分裂。这个过程将细胞器分为一个健康的部分被保存下来，另一个不太健康的部分包含有缺陷的线粒体内容物，通过泛素化和自噬体被清除。线粒体裂变是由诸如DNM1L（dynamin1-like）激活之类的过程介导的，而该过程受其他上游过程如MAPK / ERK（有丝分裂原激活的蛋白激酶）激活的控制。线粒体自噬受损会导致有缺陷的线粒体积累，导致形态和功能失常，导致线粒体功能障碍，细胞能量供应不足，最终导致细胞死亡。细胞清除有缺陷的线粒体对维持线粒体和细胞功能至关重要。LRRK2突变是家族性和散发性帕金森病中最常见的遗传风险之一，随着年龄的增长外显率不断增加，LRRK2相关的PD患者的临床特征与典型的特发性病例难以区分，LRRK2蛋白在SNpc的多巴胺能神经元细胞体突出的纹状体突触末端大量表达。 在亚细胞水平，LRRK2与突触小泡相关。在这个基因的不同域中存在多种致病性突变，包括R1441G和G2019突变。该团队此前报道过敲除LRRK2R1441G的小鼠群体表现出异常的机体特征，年幼小鼠的早期黑质前突触功能出现障碍，与野生型（WT）幼鼠相比，突变小鼠对鱼藤酮毒性的易感性和毒性寡聚α-突触核蛋白在纹状体中的蓄积，部分是由于伴侣介导的自噬受损所致。
Small-sized mitochondria and large, “dumb bell”-shaped mitochondria are more abundant in aged LRRK2R1441G mutant mouse striatum compared to numbers in age-matched wild-type mice.
线粒体自噬受损已被证明是家族性和散发性帕金森病的主要特征之一。LRRK2功能和功能障碍在调节和控制小泡转运和自噬途径中发挥作用。该研究旨在检测LRRK2R1441G敲击突变小鼠模型中线粒体形态和功能的异常，并确定这些特征是否与线粒体自噬受损及其调控途径有关。综上所述，在突变的LRRK2 MEFs和小鼠大脑中发现了线粒体形态异常和与线粒体自噬和DNM1L-MAPK/ERK信号通路受损相关的功能障碍。
Mitochondria from aged LRRK2R1441G mutant mouse brain showed disordered cristae and lower ATP production. 图片来源：Autophagy官网
参考文献：Huifang Liu , Philip Wing-Lok Ho , Chi-Ting Leung , Shirley Yin-Yu Pang , Eunice Eun Seo Chang , Zoe Yuen-Kiu Choi , Michelle Hiu-Wai Kung , David Boyer Ramsden & Shu-Leong Ho (2020): Aberrant mitochondrial morphology and function associated with impaired mitophagy and DNM1L-MAPK/ERK signaling are found in aged mutant Parkinsonian LRRK2R1441G mice, Autophagy, DOI: 10.1080/15548627.2020.1850008.
